El territorio de Madre de Dios, en sus áreas limítrofes con las provincias cuzqueñas de Paucartambo y Quispicanchis, fue conocido desde la Época Incaica. Inca Roca, primero y Túpac Yupanqui, después, llegaron a la parte superior de la cuenca del Alto Madre de Dios, incorporándola al Imperio.
En 1,566, Don Juan Álvarez de Maldonado, al mando de una importante expedición, penetró a territorio de Madre de Dios y navegó por este río. Sin embargo, la expedición más importante fue encabezada por Don Faustino Maldonado, en 1,860. Este explorador, después de surcar las aguas de los ríos Ucayali y Urubamba, llegó al Cusco. Luego de permanecer dos meses en esta ciudad, inició su viaje a Madre de Dios. Navegó por el Río Piñipiñi y después por el Madre de Dios, siguió por el Madeira teniendo como meta el Amazonas, para regresar luego al punto de partida. Lamentablemente, falleció ahogado en las aguas del Madeira, en el mal paso conocido con el nombre de "Calderón del Diablo", y la expedición continuó al mando de su hijo, que con los sobrevivientes completó el recorrido programado.
A fines del siglo XIX y comienzos del presente, los "caucheros" recorren su territorio en busca de los árboles de caucho y de shiringa. El más notable de ellos fue Fermín Fitzcarrald, quien en 1893 descubrió el "Varadero de Fitzcarrald", conocido ahora como "Istmo de Fitzcarrald".
Puerto Maldonado es la capital del departamento. Aquí se encuentra el Parque Nacional del Manú, en donde es posible apreciar maravillosos paisajes, misteriosos bosques y bellos lagos. Su flora y fauna son únicas e indescriptibles; existen gran cantidad de ellas sin clasificar.
Es una extensión de más de un millón y medio de hectáreas que contiene una sorprendente diversidad de ecosistemas de gran interés científico.
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